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  E.coli HCP 產(chǎn)品性能對比分析   
CELLGENE BIOSCIENC

背景

       縱觀生物藥物生產(chǎn)的歷史，從藥物終產(chǎn)物中，有效地去除和檢測HCP雜質(zhì)，有著大量的研究和發(fā)現(xiàn)。這些雜質(zhì)的存在，對臨床病人的安全和藥物穩(wěn)定性有著廣泛的影響。

       目前，常見的蛋白藥物表達(dá)系統(tǒng)，有原核表達(dá)系統(tǒng)，如Escherichia coli ，E.coli；植物表達(dá)系統(tǒng)；真菌表達(dá)系統(tǒng)，如畢赤酵母，釀酒酵母；昆蟲表達(dá)系統(tǒng)，如Spodoptera frugiperda cells，SF9昆蟲細(xì)胞；哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，如中國倉鼠卵巢細(xì)胞(Chinese hamster ovary cells, CHO)，非洲綠猴腎細(xì)胞（African green monkey kidney cells，Vero）等。其中哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，在臨床藥物的生產(chǎn)中，使用較為廣泛，但是價(jià)格昂貴。產(chǎn)量最高，價(jià)格低廉，用途最廣泛的是E.coli表達(dá)系統(tǒng)。

       E.coli表達(dá)系統(tǒng)是目前使用領(lǐng)域最多元的表達(dá)系統(tǒng)，由于其培養(yǎng)簡單，轉(zhuǎn)化效率高，成本低，產(chǎn)量高等特點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用。諸如不需要修飾的人胰島素和生長激素，同時(shí)自然狀態(tài)下需要糖基化修飾，但可以不糖基化修飾的蛋白，如 α-,β-和 γ-干擾素，以及白介素2和腫瘤壞死因子，仍具有生物學(xué)活性^[1,2]。

       對HCP的檢測和鑒定方法，通常的金標(biāo)準(zhǔn)是ELISA和LC-MS法。其中，前者可以高通量定量，且價(jià)格低廉，后者可以定量定性，但是價(jià)格昂貴，且通量較低。兩者需要正交搭配使用，來對藥物中的HCP進(jìn)行定性和定量。

       有較多文獻(xiàn)報(bào)道，不同藥物的相同純化工藝，或者相同藥物不同工藝的HCP殘留均有較大差別，因此，國內(nèi)外的藥物HCP定量結(jié)果不盡相同^[3]。

E.coli HCP與CHO HCP有較大的差別

大致可以分為以下幾類：

1、黏附素（Adhesins）：Curli (CsgA) ，形成淀粉樣纖維，促進(jìn)生物膜形成；

2、毒素（Toxins）：α-溶血素(HlyA), 孔形成毒素，溶解紅細(xì)胞和上皮細(xì)胞；

3、侵襲素（Invasins）：OmpA, 促進(jìn)E. coli侵襲血腦屏障（NMEC），抵抗補(bǔ)體殺傷；

4、免疫逃逸相關(guān)蛋白： LPS（脂多糖）, 誘導(dǎo)炎癥，但逃避免疫識別；

5、分泌系統(tǒng)效應(yīng)蛋白：EspC(自轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白酶)，破壞上皮屏障；

6、宿主互作效應(yīng)蛋白：NleH, 宿主NF-κB通路，減少炎癥；

7、噬菌體/質(zhì)粒編碼毒力蛋白：Colibactin, 基因毒素，誘導(dǎo)DNA損傷。

         Jones等報(bào)道，殘留的HCP不僅會(huì)有免疫原性，而且還有藥物輔料降解的功能。對宿主菌/細(xì)胞高風(fēng)險(xiǎn)因子基因做基因敲除，或使用空載HCP模擬藥物生產(chǎn)和純化流程，如深層過濾、親和純化、陰陽離子純化產(chǎn)物中的HCP殘留分析尤為重要。在優(yōu)化藥物優(yōu)化純化過程中，不乏有較難去除的HCP。Zhu等報(bào)道過，E.coli表達(dá)的malaria vaccine在純化過程中的HCP含量范圍在90 ng or <1100 ppm/劑。但是臨床能接受不形成慢性疾病的HCP含量范圍僅僅<100 ppm/劑^[4,5,6]。

       所以，對HCP需要應(yīng)檢盡檢，防止漏檢，不斷提升檢測靈敏度和覆蓋度。

賽唐產(chǎn)品檢測結(jié)果

       賽唐生物最新開發(fā)E.coli HCP(6S) ELISA/EH-E0022-3與美國Cygnus/F410產(chǎn)品作比較。從標(biāo)曲范圍、樣本相對變化率、樣本檢測濃度和本底四個(gè)方面進(jìn)行比較。

優(yōu)勢具體表現(xiàn)為:

1. 本底相對更低，可以排除更多非特異性結(jié)合；

2. 樣本相對變化率更穩(wěn)定，檢測區(qū)間廣泛；

3. 樣本檢測濃度更高。見下表：

                      Figure.1                                                            Figure.2

                               Figure.3                                                         Figure.4

Figure.5

參考文獻(xiàn)：

[1] F. R.Schmidt. Recombinant expression systems in the pharmaceutical industry[J]. Appl Microbiol Biotechnol. 2004. 65:363-372.

[2] Saskia R. et al. The production of biopharmaceuticals in plant systems[J]. Biotechnology Advances. 2009. 27(6):879-894.

[3] Chase E. Herman et al. Behavior of host-cell-protein-rich aggregates in antibody capture and polishing chromatography[J]. J Chromatogr A. 2023. 1702: 464081.

[4] Jones, M., et al. High-risk host cell proteins (HCPs): A multi-company collaborative view[J].Biotechnology and Bioengineering. 2021. 118, 2870-2885

[5] Reiter, K., et al. Host cellprotein quantification of an optimized purification method by massspectrometry[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2019. 174,650-654.

[6] Chiu, J., et al. Knockout of a difficult-to-remove CHO host cell protein,lipoprotein lipase, for improved polysorbate stability in monoclonalantibody formulations[J]. Biotechnology and Bioengineering. 2017. 114, 1006-1015.

賽唐生物

         專注于生物醫(yī)藥工業(yè)檢測領(lǐng)域15年研發(fā)，推出HCP殘留檢測系列產(chǎn)品，以及HCP專屬性抗體制備、覆蓋度分析等全流程技術(shù)服務(wù)！

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